- 09
- Fév.
- 2023
Thérapie génique anticancéreuse ou quand la science-fiction devient médecine (2/3)
modifié le 25 Avr. 2024 à 06:42 Lecture : 9 minute(s) A A A
Dans le cadre de la série sur la thérapie génique anticancéreuse, «Ici Beyrouth» aborde dans ce deuxième volet, les lymphocytes T modifiés génétiquement comme une nouvelle stratégie thérapeutique. Décryptage avec Emmanuel Donnadieu, immunologiste et chercheur.
La recherche scientifique en cancérologie a mené, au cours des dernières décennies, au développement d’un corpus de connaissances riches et complexes, qui ont révélé que le cancer est une pathologie impliquant, d’une part, des modifications dynamiques du génome et ayant, d’autre part, des caractéristiques spécifiques jusque-là méconnues. Le 7 janvier 2000, les biologistes américains Douglas Hanahan et Robert Weinberg ont ainsi publié, dans la revue scientifique américaine, Cell, un article intitulé «Les caractéristiques distinctives du cancer». Cette publication a été citée, jusqu’au 1ᵉʳ février 2023, 40.001 fois dans différentes études.
Selon ces chercheurs, les cellules cancéreuses seraient caractérisées par une autonomie de croissance, une insensibilité aux signaux inhibiteurs de la croissance, une résistance à l’apoptose (c’est-à-dire la mort cellulaire programmée), une réplication à l’infini, une activation de l’angiogenèse (qui, dans ce cas, est un processus pathologique de croissance de nouveaux vaisseaux sanguins permettant de vasculariser une tumeur cancéreuse et ainsi de subvenir à ses besoins en nutriments), et une capacité à former des tumeurs secondaires nommées métastases.
Dans un nouvel article de synthèse, intitulé «Les caractéristiques distinctives du cancer: la nouvelle génération», et également publié dans Cell, le 4 mars 2011, les deux chercheurs ont proposé en sus des propriétés précitées deux nouvelles caractéristiques, considérées comme étant «fondamentales émergentes»: la dérégulation du métabolisme énergétique et la résistance au système immunitaire.
En effet, par le biais d’une panoplie de mécanismes biologiques, les cellules cancéreuses ont la capacité d’échapper à la surveillance et la destruction immunitaires. À l’aune de l’identification de ces mécanismes d’évasion immunitaire et l’essor de l’immunologie et l’immunothérapie anticancéreuses, une série d’approches thérapeutiques a été développée et testée cliniquement au cours des cinquante dernières années.
Contrairement aux traitements anticancéreux conventionnels, l’immunothérapie vise à stimuler les cellules immunitaires, qu’elles soient à l’intérieur ou à l’extérieur du microenvironnement tumoral, pour qu’elles puissent reconnaître et attaquer spécifiquement les cellules cancéreuses.
Cette approche a contribué à concrétiser le paradigme selon lequel le système immunitaire de l’hôte constitue, lui-même, un «médicament vivant» efficace contre les néoplasies malignes. Parmi ces traitements immunothérapeutiques figure la thérapie cellulaire par transfert de lymphocytes T modifiés génétiquement. Il s’agit des lymphocytes CAR-T (ou CAR-T cells, acronyme anglais de Chimeric Antigen Receptor T cells). Cette immunothérapie cellulaire consiste à prélever des lymphocytes T du patient ou d’un donneur, les modifier génétiquement ex vivo (hors du corps) afin de reconnaître une cible antigénique tumorale précise, les mettre en culture, puis les (ré)administrer au patient.
Les lymphocytes CAR-T appartiennent donc à une nouvelle catégorie de médicaments biologiques connus, selon le règlement européen no.1394/2007, sous le nom de «médicaments de thérapies innovantes», et plus précisément à la sous-catégorie des médicaments de thérapie génique.
«Il s’agit d’un processus complexe qui va dépendre de la modification génétique de lymphocytes T, préalablement isolés à partir du sang, qui seront ensuite réinjectés à un patient atteint de cancer», explique à Ici Beyrouth, Emmanuel Donnadieu, directeur de recherche au Centre national de la recherche scientifique (CNRS) en France, et chef de l’équipe Cancer et réponse immunitaire à l’Institut Cochin à Paris. Selon lui, plusieurs étapes sont nécessaires pour l’ingénierie de cette thérapie. Tout d’abord, les lymphocytes T sont isolés du sang périphérique des patients, puis activés pour induire leur amplification. Ensuite, ils sont modifiés génétiquement avec des vecteurs viraux afin qu’ils expriment un récepteur d’antigène chimérique, c’est-à-dire un récepteur synthétique capable de reconnaître sa cible d’une façon spécifique. «Cette forme d’immunothérapie concerne principalement les hémopathies malignes, comme les leucémies et les lymphomes, et depuis peu les myélomes multiples, précise Emmanuel Donnadieu. Malheureusement, les cellules CAR-T se sont jusqu’à présent révélées peu efficaces contre les tumeurs dites solides.»
Au total, six thérapies géniques basées sur les cellules CAR-T ont été approuvés par l’Agence fédérale américaine des produits alimentaires et médicamenteux (ou FDA, abréviation anglaise de Food and Drug Administration), la première autorisation de mise sur le marché (AMM) ayant été accordée, en 2017, au tisagenlecleucel, indiqué pour les patients âgés de moins de 25 ans, atteints de leucémie aiguë lymphoblastique à cellules B (LAL-B) réfractaire ou récidivante. Les lymphocytes CAR-T ciblant l’antigène CD19 (un antigène présent sur la plupart des cellules leucémiques B) ont ainsi été indiqués pour le traitement de certains cancers hématologiques réfractaires ou récidivants (et non en traitement de première ligne), tels que la LAL-B, et certains types de lymphomes. Deux autres lymphocytes CAR-T anti-BCMA ont été approuvés pour le myélome multiple réfractaire ou récidivant.
Bien que cette stratégie thérapeutique ait donné des résultats satisfaisants dans les essais cliniques pour les hémopathies malignes mentionnées ci-dessus, avec des taux de rémission complète pouvant atteindre plus de 90%, son efficacité demeure nettement moindre dans d’autres cancers, notamment les tumeurs solides. De plus, les coûts prohibitifs de ce traitement constituent un véritable défi, voire même, une contrainte pour un large éventail de patients, en particulier ceux dans les pays pauvres ou en développement.
À cet égard, Emmanuel Donnadieu souligne que certaines tumeurs, notamment les tumeurs solides, sont particulièrement «hostiles» au fonctionnement des cellules T. «Ces tumeurs sont, tout d’abord, peu permissives à l’entrée des cellules CAR-T, explique-t-il. De plus, les vaisseaux sanguins qui vascularisent ces masses tumorales sont souvent anormaux. Par ailleurs, on retrouve dans ces tumeurs des facteurs et cellules dites immunosuppressives qui vont inhiber le fonctionnement correct des lymphocytes T modifiés génétiquement.»
Le choix de la cible tumorale est toutefois capital afin d’obtenir une efficacité optimale avec une toxicité acceptable. La cible idéale doit, de ce fait, être exprimée de façon uniforme, considérable et sélective sur les cellules cancéreuses uniquement. «Il faut toutefois savoir que, dans les tumeurs solides, il est relativement difficile d’identifier une cible qui soit spécifiquement exprimée par toutes les cellules tumorales et pas par les cellules saines», souligne l’expert. Il rassure, cependant, que plusieurs pistes sont privilégiées dans le but d’augmenter l’efficacité des cellules CAR-T dans les tumeurs solides. «On peut par exemple cibler les éléments suppresseurs de la tumeur, avance Emmanuel Donnadieu. On peut également armer les cellules CAR-T pour leur faire exprimer des molécules qui leur permettent de mieux proliférer ou résister à un environnement suppresseur.» Et d’ajouter que l’identification de nouvelles cibles spécifiquement exprimées par les cellules tumorales demeure un domaine de recherche actif.
«Les approches basées sur les thérapies géniques de lymphocytes T pourront compléter les traitements conventionnels et profiter aux patients qui ne répondent pas à ces traitements, note Emmanuel Donnadieu. Des stratégies combinatoires associant des cellules CAR-T avec des traitements chimiothérapeutiques sont également envisagées.»
Il convient de préciser à ce stade que cette stratégie thérapeutique est préconisée pour les traitements de troisième ligne chez les patients ayant des hémopathies malignes récidivantes ou réfractaires. Cependant, suite aux résultats encourageants de deux grands essais cliniques de phase III, ZUMA-7 et TRANSFORM, la FDA a approuvé l’utilisation de deux thérapies cellulaires CAR-T anti-CD19 (axi-cel le 1er avril 2022, et liso-cel le 24 juin 2022) comme traitement de deuxième ligne chez les patients atteints du lymphome diffus à grandes cellules B ou LDGCB. D’autres essais cliniques sont actuellement en cours afin d’évaluer l’efficacité et l’innocuité de ces cellules génétiquement modifiées comme traitement de première ligne dans les LDGCB à haut risque.
Dans une étude multicentrique et à un seul bras (testant uniquement la thérapie en question, sans placebo, NDLR) de phase 2, intitulée ZUMA-12, l’axi-cel a été testé chez 40 patients atteints d’un LDGCB à haut risque comme traitement de première ligne. Dans un article publié par Neelapu et al., dans la revue scientifique britannique, Nature, le 21 mars 2022, les résultats obtenus ont été satisfaisants et très prometteurs, avec un taux de réponse complète de 78% et un taux de réponse global de 89%. Des événements indésirables de grade ≥3 (chez 8% des patients) et des événements neurologiques (chez 23% des patients) ont été recensés, mais aucun effet secondaire de grade 5 n’a toutefois été rapporté. On rappelle que la sévérité des effets secondaires, observés lors d’un essai clinique, est évaluée selon une échelle de 1 à 5: le grade 1 correspond à des événements indésirables légers, le grade 2 à ceux modérés, le grade 3 à ceux considérés plus graves et donc sévères, le grade 4 à ceux mettant en jeu le pronostic vital, alors que le grade 5 correspond au décès dû à l’événement indésirable.
Les lymphocytes CAR-T anti-CD19 pourraient donc être une option thérapeutique sûre et tolérable en première ligne pour les patients à haut risque. Cette possibilité devrait toutefois être étudiée davantage dans le cadre d’un essai randomisé, selon les auteurs de cette étude.
La recherche scientifique en cancérologie a mené, au cours des dernières décennies, au développement d’un corpus de connaissances riches et complexes, qui ont révélé que le cancer est une pathologie impliquant, d’une part, des modifications dynamiques du génome et ayant, d’autre part, des caractéristiques spécifiques jusque-là méconnues. Le 7 janvier 2000, les biologistes américains Douglas Hanahan et Robert Weinberg ont ainsi publié, dans la revue scientifique américaine, Cell, un article intitulé «Les caractéristiques distinctives du cancer». Cette publication a été citée, jusqu’au 1ᵉʳ février 2023, 40.001 fois dans différentes études.
Selon ces chercheurs, les cellules cancéreuses seraient caractérisées par une autonomie de croissance, une insensibilité aux signaux inhibiteurs de la croissance, une résistance à l’apoptose (c’est-à-dire la mort cellulaire programmée), une réplication à l’infini, une activation de l’angiogenèse (qui, dans ce cas, est un processus pathologique de croissance de nouveaux vaisseaux sanguins permettant de vasculariser une tumeur cancéreuse et ainsi de subvenir à ses besoins en nutriments), et une capacité à former des tumeurs secondaires nommées métastases.
Dans un nouvel article de synthèse, intitulé «Les caractéristiques distinctives du cancer: la nouvelle génération», et également publié dans Cell, le 4 mars 2011, les deux chercheurs ont proposé en sus des propriétés précitées deux nouvelles caractéristiques, considérées comme étant «fondamentales émergentes»: la dérégulation du métabolisme énergétique et la résistance au système immunitaire.
Immunosurveillance anticancéreuse
En effet, par le biais d’une panoplie de mécanismes biologiques, les cellules cancéreuses ont la capacité d’échapper à la surveillance et la destruction immunitaires. À l’aune de l’identification de ces mécanismes d’évasion immunitaire et l’essor de l’immunologie et l’immunothérapie anticancéreuses, une série d’approches thérapeutiques a été développée et testée cliniquement au cours des cinquante dernières années.
Contrairement aux traitements anticancéreux conventionnels, l’immunothérapie vise à stimuler les cellules immunitaires, qu’elles soient à l’intérieur ou à l’extérieur du microenvironnement tumoral, pour qu’elles puissent reconnaître et attaquer spécifiquement les cellules cancéreuses.
Cette approche a contribué à concrétiser le paradigme selon lequel le système immunitaire de l’hôte constitue, lui-même, un «médicament vivant» efficace contre les néoplasies malignes. Parmi ces traitements immunothérapeutiques figure la thérapie cellulaire par transfert de lymphocytes T modifiés génétiquement. Il s’agit des lymphocytes CAR-T (ou CAR-T cells, acronyme anglais de Chimeric Antigen Receptor T cells). Cette immunothérapie cellulaire consiste à prélever des lymphocytes T du patient ou d’un donneur, les modifier génétiquement ex vivo (hors du corps) afin de reconnaître une cible antigénique tumorale précise, les mettre en culture, puis les (ré)administrer au patient.
Thérapie génique innovante
Les lymphocytes CAR-T appartiennent donc à une nouvelle catégorie de médicaments biologiques connus, selon le règlement européen no.1394/2007, sous le nom de «médicaments de thérapies innovantes», et plus précisément à la sous-catégorie des médicaments de thérapie génique.
«Il s’agit d’un processus complexe qui va dépendre de la modification génétique de lymphocytes T, préalablement isolés à partir du sang, qui seront ensuite réinjectés à un patient atteint de cancer», explique à Ici Beyrouth, Emmanuel Donnadieu, directeur de recherche au Centre national de la recherche scientifique (CNRS) en France, et chef de l’équipe Cancer et réponse immunitaire à l’Institut Cochin à Paris. Selon lui, plusieurs étapes sont nécessaires pour l’ingénierie de cette thérapie. Tout d’abord, les lymphocytes T sont isolés du sang périphérique des patients, puis activés pour induire leur amplification. Ensuite, ils sont modifiés génétiquement avec des vecteurs viraux afin qu’ils expriment un récepteur d’antigène chimérique, c’est-à-dire un récepteur synthétique capable de reconnaître sa cible d’une façon spécifique. «Cette forme d’immunothérapie concerne principalement les hémopathies malignes, comme les leucémies et les lymphomes, et depuis peu les myélomes multiples, précise Emmanuel Donnadieu. Malheureusement, les cellules CAR-T se sont jusqu’à présent révélées peu efficaces contre les tumeurs dites solides.»
Essais cliniques et AMM
Au total, six thérapies géniques basées sur les cellules CAR-T ont été approuvés par l’Agence fédérale américaine des produits alimentaires et médicamenteux (ou FDA, abréviation anglaise de Food and Drug Administration), la première autorisation de mise sur le marché (AMM) ayant été accordée, en 2017, au tisagenlecleucel, indiqué pour les patients âgés de moins de 25 ans, atteints de leucémie aiguë lymphoblastique à cellules B (LAL-B) réfractaire ou récidivante. Les lymphocytes CAR-T ciblant l’antigène CD19 (un antigène présent sur la plupart des cellules leucémiques B) ont ainsi été indiqués pour le traitement de certains cancers hématologiques réfractaires ou récidivants (et non en traitement de première ligne), tels que la LAL-B, et certains types de lymphomes. Deux autres lymphocytes CAR-T anti-BCMA ont été approuvés pour le myélome multiple réfractaire ou récidivant.
Bien que cette stratégie thérapeutique ait donné des résultats satisfaisants dans les essais cliniques pour les hémopathies malignes mentionnées ci-dessus, avec des taux de rémission complète pouvant atteindre plus de 90%, son efficacité demeure nettement moindre dans d’autres cancers, notamment les tumeurs solides. De plus, les coûts prohibitifs de ce traitement constituent un véritable défi, voire même, une contrainte pour un large éventail de patients, en particulier ceux dans les pays pauvres ou en développement.
Entre efficacité et toxicité
À cet égard, Emmanuel Donnadieu souligne que certaines tumeurs, notamment les tumeurs solides, sont particulièrement «hostiles» au fonctionnement des cellules T. «Ces tumeurs sont, tout d’abord, peu permissives à l’entrée des cellules CAR-T, explique-t-il. De plus, les vaisseaux sanguins qui vascularisent ces masses tumorales sont souvent anormaux. Par ailleurs, on retrouve dans ces tumeurs des facteurs et cellules dites immunosuppressives qui vont inhiber le fonctionnement correct des lymphocytes T modifiés génétiquement.»
Le choix de la cible tumorale est toutefois capital afin d’obtenir une efficacité optimale avec une toxicité acceptable. La cible idéale doit, de ce fait, être exprimée de façon uniforme, considérable et sélective sur les cellules cancéreuses uniquement. «Il faut toutefois savoir que, dans les tumeurs solides, il est relativement difficile d’identifier une cible qui soit spécifiquement exprimée par toutes les cellules tumorales et pas par les cellules saines», souligne l’expert. Il rassure, cependant, que plusieurs pistes sont privilégiées dans le but d’augmenter l’efficacité des cellules CAR-T dans les tumeurs solides. «On peut par exemple cibler les éléments suppresseurs de la tumeur, avance Emmanuel Donnadieu. On peut également armer les cellules CAR-T pour leur faire exprimer des molécules qui leur permettent de mieux proliférer ou résister à un environnement suppresseur.» Et d’ajouter que l’identification de nouvelles cibles spécifiquement exprimées par les cellules tumorales demeure un domaine de recherche actif.
En deuxième et première lignes
«Les approches basées sur les thérapies géniques de lymphocytes T pourront compléter les traitements conventionnels et profiter aux patients qui ne répondent pas à ces traitements, note Emmanuel Donnadieu. Des stratégies combinatoires associant des cellules CAR-T avec des traitements chimiothérapeutiques sont également envisagées.»
Il convient de préciser à ce stade que cette stratégie thérapeutique est préconisée pour les traitements de troisième ligne chez les patients ayant des hémopathies malignes récidivantes ou réfractaires. Cependant, suite aux résultats encourageants de deux grands essais cliniques de phase III, ZUMA-7 et TRANSFORM, la FDA a approuvé l’utilisation de deux thérapies cellulaires CAR-T anti-CD19 (axi-cel le 1er avril 2022, et liso-cel le 24 juin 2022) comme traitement de deuxième ligne chez les patients atteints du lymphome diffus à grandes cellules B ou LDGCB. D’autres essais cliniques sont actuellement en cours afin d’évaluer l’efficacité et l’innocuité de ces cellules génétiquement modifiées comme traitement de première ligne dans les LDGCB à haut risque.
Dans une étude multicentrique et à un seul bras (testant uniquement la thérapie en question, sans placebo, NDLR) de phase 2, intitulée ZUMA-12, l’axi-cel a été testé chez 40 patients atteints d’un LDGCB à haut risque comme traitement de première ligne. Dans un article publié par Neelapu et al., dans la revue scientifique britannique, Nature, le 21 mars 2022, les résultats obtenus ont été satisfaisants et très prometteurs, avec un taux de réponse complète de 78% et un taux de réponse global de 89%. Des événements indésirables de grade ≥3 (chez 8% des patients) et des événements neurologiques (chez 23% des patients) ont été recensés, mais aucun effet secondaire de grade 5 n’a toutefois été rapporté. On rappelle que la sévérité des effets secondaires, observés lors d’un essai clinique, est évaluée selon une échelle de 1 à 5: le grade 1 correspond à des événements indésirables légers, le grade 2 à ceux modérés, le grade 3 à ceux considérés plus graves et donc sévères, le grade 4 à ceux mettant en jeu le pronostic vital, alors que le grade 5 correspond au décès dû à l’événement indésirable.
Les lymphocytes CAR-T anti-CD19 pourraient donc être une option thérapeutique sûre et tolérable en première ligne pour les patients à haut risque. Cette possibilité devrait toutefois être étudiée davantage dans le cadre d’un essai randomisé, selon les auteurs de cette étude.
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